Wiliam E. Boden，et al
过去的30年里，尽管治疗指南建议将强化药物治疗、减少危险因子和生活方式干预（称为理想的内科治疗）作为基本治疗策略，但在北美经皮穿刺冠状动脉介入治疗（PCI）常作为稳定性冠心病患者的基本治疗手段。2004年，美国实施的支架植入术超过100万，最近的注册登记提示在接受PCI的患者中，约85%为稳定的冠心病患者。PCI可减少急性冠状动脉综合征的死亡率和心肌梗死的发生率，但是同样的益处在稳定性冠状动脉病变的患者中并未显现。我们对近3000名患者进行了研究，其中不少是在广泛使用冠状动脉支架或目前标准药物治疗之前的患者。
对影响血流的冠状动脉狭窄病变施行成功的PCI可望减少急性冠状动脉综合征患者的死亡、心肌梗死的发生和住院率，但以往的研究提示PCI仅能减少心绞痛发生的频率和提高短期的运动耐量。对于稳定性冠状动脉病变的患者，PCI在心血管事件方面的长期预后尚不明确。血管再通和强化药物治疗临床结果评价（the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation，COURAGE）的研究目的旨在明确对于有稳定冠状动脉病变的患者，PCI联合最佳药物治疗在减少死亡和非致死性心肌梗死方面是否优于单纯的药物治疗。
1 方法
1.1 研究人群
入选人群为稳定性冠心病患者和心绞痛Ⅳ级（加拿大心血管协会CCS分级）但临床稳定的患者。入选标准包括至少一支冠状动脉有70%以上的近段狭窄或有心肌缺血的客观证据，如静息心电图有ST段下移或T波倒置，或在运动或药物负荷试验中可诱发心肌缺血，或至少一支冠状动脉有80%以上的狭窄并在非负荷试验时出现典型心绞痛。排除标准包括持续的CCS Ⅳ级心绞痛、负荷试验明显阳性 （Bruce方案第一阶段即出现ST段下移或低血压）、难治性心衰、心源性休克、射血分数（EF）小于30%、6个月之内曾行再血管化治疗和冠状动脉解剖不适合行PCI。研究入选合格者在签署知情同意书后随机分组。
1.2 治疗
患者随机进入PCI联合最佳药物治疗（PCI组）或单纯的最佳药物治疗（药物治疗组）。以先前行冠状动脉旁路移植术（CABG）作为分层变量，应用互换-区组设计在每个研究地点产生随机分组。所有患者均接受每日81～325mg阿司匹林抗血小板聚集治疗，不能耐受者予以每日75mg氯吡格雷。PCI组患者根据治疗指南同时接受阿司匹林和氯吡格雷治疗。两组均单独或联合使用抗缺血的药物，包括长效美托洛尔、氨氯地平和单硝酸异山梨酯等，作为标准的二级预防治疗还加用赖诺普利或氯沙坦。所有患者均接受强化降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL—C）的治疗（单用辛伐他汀或辛伐他汀联合衣折麦布），靶目标为60～85mg／dl（1.55～2.2mmol／L）。当LDL~C达标后，再尝试单独或联合运动、缓释烟酸或贝特类药物，使HDL—C升至40mg／dl（1.03mmol／L）以上，甘油三脂低于150mg／dl（1.69mmol／L）。
PCI组患者，尽可能处理靶病变，根据临床情况行完全再血管化治疗。PCI术后造影成功定义为目测冠状动脉血流恢复正常，球囊扩张后管腔狭窄少于50%，支架植入后管腔狭窄少于20%。临床治疗成功定义为造影成功加无住院期心肌梗死、无急诊CABG、无死亡的发生。试验结束前的6个月，药物涂层支架被批准用于临床，因此仅少数患者接受了药物涂层支架。
1.3 临床结果
临床结果由不知情的独立委员会人员来判断。一级终点为全因死亡和非致死性心肌梗死。二级终点包括死亡、心肌梗死、卒中和因血清标记物阴性的不稳定心绞痛而住院。每次随访的心绞痛分级按CCS标准进行。其他二期结果的进一步分析包括生活质量、资源的利用和成本效益比正在进行，但尚未完成。
既往心肌梗死的（围手术期发生的或自发的）诊断，需要临床证据包括类似于急性冠状动脉综合征表现及有两个以上心电图导联出现新的异常Q波或心脏生物标记物阳性。有异常Q波的无症状性心肌梗死诊断由中心实验室验证，并包括在心肌梗死的终点中。
1.4 统计学处理
我们预计在2.5～7.0年的随访期内复合3年事件的发生率在药物治疗组为21%，在PCI组为16.4%（相对差异22%）。也包含了研究组间的交叉和失访的假设。估计入选2270名患者可以提供85%的统计效能在5%双尾显著性水平下检测到初级终点事件发生的差异。
累计事件发生率的估计应用Kaplan-Meier方法，PCI组和药物治疗组初期疗效的比较应用分层Log-rank检验。以风险比及其相应的95%可信区间（CI）为测量值的疗效比较应用Cox比例-风险模型。失访患者的资料检查至最后一次随访。统计分析遵循从意向到治疗的原则。等级变量的比较应用x2检验或Wilcoxon秩和检验，连续变量的比较应用t检验进行。一级终点的校正分析应用Cox比例-风险回归模型，8个预先确定的相关协变量包括年龄、性别、种族、既往心肌梗塞史、造影显示的冠状动脉病变的程度和分布、EF值、是否有糖尿病，医疗健康系统（美国退伍军人或非退伍军人机构或加拿大的机构）和作为分层变量的既往CABG史。所有其他的比较均没有校正。所有亚组分析和交互作用的显著性水平定为小于0.01。
2 结果
2.1 基线特征和冠状动脉资料
1999年6月至2004年1月，在美国和加拿大共50个研究中心中287例患者被纳入该试验。其中149例随机入PCI组，1138例入药物治疗组。两组患者基线特征相似。第一次发生心绞痛的中位时间是在随机分组前的5个月（中位数，每周3次心绞痛，劳力性或静息态），58%的患者为CCS分级Ⅱ级或Ⅲ级的心绞痛。2168例患者（95%）有心肌缺血的客观证据，剩余的119例外患者有典型的心绞痛（CCSⅢ级）和严重的冠状动脉狭窄未行缺血诱发试验（PCI组56名，药物治疗组63名）。入组时行心肌灌注显像的患者中，90%的人存在单处（23%）或多处（67%）可诱发可逆性缺血性灌注缺损。2/3患者有多支冠状动脉病变。
PCI组的1149例患者中，46例或因拒绝治疗或冠状动脉的解剖结构不适合行PCI而未行介入手术，决定进行临床的再评估。27例（2%）行PCI术，术者未能通过任何病变处。PCI术在1077例患者的1688个病变处得以实施，其中1006例（占94%）至少植入1枚支架。在支架组，590例（59%）植入1枚支架，416例（41%）植入1枚以上支架。应用药物涂层支架的共有31人。管腔平均狭窄程度（由术者造影中目测估计）在244未放支架的病变处由（83土14）%降至（31±34）%，在1444植入支架的病变处由（82±12）%降至（1.94-_8）%。经过PCI，造影成功率为1576病变／1688病变（93%），临床成功率（即所有病变成功扩张、无院内并发症）为958例／1077例（89%）。 ?
2.2 药物和治疗目标
随机分组后的随访期间，两组患者中均有大部分接受由多个循证医学证实的药物治疗。在5年的随访期间，70%的患者LDL-C水平降至85mg／dl（2.20 mmol／L）以下[中位数
（71±1.3）mg／dl即（1.84±0.03） mmol／L]；65%患者的收缩压和94％患者的舒张压降至目标血压130mmHg和85mmHg以下；45%糖尿病患者的HbA1c不超过7.0%。在临床实践指南的建议下，多数患者能够坚持控制饮食，规律运动和戒烟等，但体重指数没有减低。
2.3 随访期
中位随访期为4.6年（四分位数间距，3.3～5.7），且在两组中相似，共有120895随访例月。在出现一级终点事件和随访结束前，两组中仅有9%的患者失访（PCI组107例，药物治疗组97人，P>0.05）。194名患者生存状态不明确（PCI组99人，药物治疗组95人，P>0.05）。
2.4 一级终点
一级终点（全因死亡和非致命性心肌梗死）在PCI组有211例，药物治疗组有202例。评估4.6年内累计一级终点事件的发生率在PCI组为19%，在药物治疗组为18.5%（PCI组未纠正风险比1.05，95%C10.87～1.27，P>0.05）。
2.5 二级终点
预先所设定的终点，死亡、非致命心肌梗死、中风等事件发生率在PCI组为20.0%，在药物治疗组为19.5%（风险比（1.05，95%CI 0.87～1.27，P>0.05）。因急性冠状动脉综合征的住院率在PCI组为12.4%，药物治疗组11.8%（风险比1.07，95%C10.84～1.37，P>0.05），心肌梗死的诊断率在PCI组和药物治疗组分别为13.2%和123%（风险比1.13，95%C10.89～1.43，P>0.05）。仅死亡率而言两组分别为7.6%，8.3%（风险比0.87，95%C1 0.65～1.16）；在研究初期4.6年，两组的生存曲线实质上相同。单纯中风发生率在PCI组为2.1%，而在药物治疗组为1.8%（风险比1.56，95%C10.8O～3.04，P>O.05）。若除去围手术期心肌梗死，一级终点事件发生率在两组中分别为16.2%，17.9%（风险比0.90，95%C10.73～1.10，P>0.05）。
在中位数为4.6年的随访期内，PCI组中21.1%的患者再次行再血管化治疗，而药物治疗组为32.6%（风险比0.6；95%C10.51～0.71，P<0.001）。PCI组77名患者随后进行了CABG术，与之相比，药物治疗组有81人。再血管化治疗是当心绞痛症状在最大量药物治疗仍无效，或在无创检查时患者的医生认为存在缺血加重的客观证据时实施。再血管化治疗的中位时间在PCI组为10.0个月（四分位数间距，4.5～28.0），在药物治疗组为10.8个月（四分位数间距，3.2～30.7）。
随访期间两组心绞痛的发生均明显减少。在随访的大部分时间内两组的无心绞痛发生率有统计学差异，PCI组优于药物治疗组。5年里PCI组有74%患者，药物治疗组有72%患者无心绞痛。
2.6 亚组分析
治疗的效果和预先设定的亚组变量之间无显著的交互作用。在冠状动脉多支病变，陈旧心肌梗死和糖尿病的患者中，一级终点的发生率在两组中相当。当亚组变量在纳入多变量分析中时，治疗的风险比值实质上未变（1.09，95%C10.90～1.33，P>0.05）。
3 讨论
本研究中的患者在基线水平即有较多的临床合并疾病、心肌缺血迹象或造影显示广泛的冠状动脉病变，在随访的2.5～7年里，PCI联合药物优化治疗比单纯药物优化治疗并没有减少死亡、非致死心肌梗死和主要的心血管事件等的复合一级终点。虽然PCI组的心绞痛缓解程度明显优于药物治疗组，但药物治疗组也有明显的改善。所有二级终点和每种一级终点的事件在两组中没有明显差别，治疗效果和任何预先设定的亚组变量之间也没有显著的交互作用。对于一级终点，95%可信区间除外了PCI组13%以上的相对获益，因此，我们漏掉初始PCI治疗策略作为改善预后的重要治疗的可能性是很小的。
我们的发现可部分的解释，与稳定的冠状动脉病变相比，急性冠状动脉综合征的动脉粥样硬化斑块的形态和血管重塑不同。不稳定斑块（急性冠状动脉综合征的先兆）与稳定斑块相比，具有薄的纤维帽、大的脂核、较少的平滑肌细胞、较多的巨嗜细胞、较少的胶原，并伴随冠状动脉管壁向外重构（扩张），使冠状动脉内腔的狭窄减轻。因此不稳定斑块在破裂前通常不会引起管腔显著狭窄但可引起急性冠状动脉综合征。相反，稳定的斑块具有厚的纤维帽、小的脂核、较多的平滑肌细胞、较少的巨嗜细胞和较多的胶原，因而伴随着向腔内的重塑（缩窄），引起冠状动脉管腔狭窄。这些狭窄造成心肌缺血和心绞痛的症状，且很容易被冠状动脉造影所探测，但很少引起急性冠状动脉综合征。
因此，引发心肌梗死的不稳定冠状动脉病变不一定是严重狭窄的，而严重狭窄的病变不一定是不稳定的。在我们的研究中用PCI治疗局部严重狭窄的冠状动脉病变并没有减少死亡和心肌梗死的发生率，可能是因为所处理的狭窄病变并不是急性冠状动脉事件的触发点。另外，药物治疗组较低的事件发生率可能和全身治疗有关，包括使用了循证医学所证实药物的多个危险因素强化干预，增加了斑块的稳定性。在随访期间，PCI组心绞痛的发生率一直低于药物治疗组，随后再血管化治疗同样也低些。然而，药物治疗组无心绞痛率实际上也增加，大部分在第1年还有心绞痛的患者在第5年时有了很好的改善。这一现象所提示的某些特殊抗心绞痛药物（如硝酸酯类和倍他受体阻滞剂）或他汀类药物对内皮功能和动脉粥样硬化的良好作用所带来的益处范围究竟有多大，目前尚不明确。
近期发表的一些试验和我们的发现相类似与最佳药物治疗相关的临床事件发生率低于试验设计时的预想。这些结果与之前所有关于PCI和药物治疗对比研究的荟萃分析的结论一致。这些试验（包括本试验）研究人数超过5000人，提示PCI并不减少主要的心血管事件。
我们试验的局限性包括男性患者人群占了优势（85%），同时缺少种族的多样性（非白种人占14%）。因为药物涂层支架在研究早期未普及，我们的研究应用的是金属裸支架。后者虽也可作为一个局限性因素，但是目前所发表的资料显示对于稳定的冠心病患者药物涂层支架相较于金属裸支架在减少其死亡和心肌梗死方面，无论是短期或长期观察，没有显示益处。
我们的研究更强化了目前的临床治疗指南，即在稳定冠状动脉病变的患者中，即便病变广泛、多支冠状动脉受累，并可诱发心肌缺血，PCI术仍可被安全的推迟，而应当给予并维持强化、多方面的药物治疗。作为最初的治疗方案，最佳药物治疗（无常规的PCI治疗）可被安全的应用于绝大多数稳定冠心病患者。但大约1／3的患者因要控制症状或因随后发展为急性冠状动脉综合征而需要进行再血管化治疗。
总之，我们的研究比较了稳定性冠心病患者采用单一最佳药物治疗或药物联合PCI治疗这两种基本治疗策略。虽然PCI联合药物治疗减少了心绞痛的发生，但不减少长期的死亡率、非致死性心肌梗死的发生率和急性冠状动脉综合征的住院率。
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